Este Camino Natural recupera para el uso de caminantes y cicloturistas el trazado del antiguo ferrocarril Palazuelo-Astorga, puesto en servicio en todo su recorrido (347,5 km) en julio de 1896 (aunque hubo tramos inaugurados previamente) y cerrado al tráfico desde el 1 de enero de 1985 en el tramo Plasencia-Astorga (330,8 km).
El Camino Natural Vía de la Plata toma su nombre de la denominación popular (de origen desconocido, dado que nunca hubo yacimientos argentíferos en sus inmediaciones) que en la Edad Media acabó recibiendo la antigua calzada romana designada originalmente «Iter ab Emerita Asturicam» (camino de Mérida a Astorga), puesto que justamente unía esas dos importantes poblaciones hispanorromanas: Augusta Emerita (actual Mérida) y Asturica Augusta (Astorga). Aunque este camino era ya utilizado en tiempos prerromanos, la importancia de esta calzada queda patente a lo largo de este Camino Natural, en el que es posible encontrar numerosos vestigios romanos. La «Vía de la Plata», que se cruza en numerosas ocasiones con el itinerario del Camino Natural, compartiendo incluso trazado en algunos puntos, ha sido puesta en valor desde finales del siglo XX como itinerario cultural y actualmente constituye una de las alternativas del Camino de Santiago.
En la actualidad únicamente se conserva el servicio ferroviario en los 16,7 km que unen la antigua estación de Palazuelo (denominada Monfragüe desde mayo de 1990), en la línea Madrid-Cáceres, con la estación de Plasencia. Durante su funcionamiento, por este ferrocarril llegaron a circular trenes que unían Gijón con Sevilla (918 km) a través de Mérida, Cáceres, Plasencia, Salamanca, Zamora, Astorga y León.
En todos los tramos que componen la ruta se pueden encontrar abundantes restos del pasado ferroviario: estaciones (algunos reutilizados para turismo rural), apeaderos o viviendas de los peones, semáforos, depósitos de agua o cambios de aguja y algunos impresionantes puentes, como el que cruza sobre el río Esla en el tramo zamorano.
En la actualidad se han puesto en servicio las siguientes etapas:
- Plasencia a Hervás, en Cáceres
- Hervás a Casas del Monte, en Cáceres
- Baños de Montemayor a Béjar, entre Cáceres y Salamanca
- Alba de Tormes a Carbajosa de la Sagrada, en Salamanca
- Barcial del Barco a Maire de Castroponce, en Zamora
Al valerse en todo momento del antiguo trazado del ferrocarril, este Camino Natural es fácilmente transitable en bicicleta, con un buen firme y sin grandes desniveles.